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基因为何是遗传关键?“人类基因组计划”破译生命密码
2023-06-29

基因编辑诞生前奏——DNA,始终是一个热门方向

导读:

古今中外,围绕着遗传的问题有很多探讨。从林奈、拉马克、达尔文,再到孟德尔,以及后面的沃森、克里克等,最终科学家找到了生命的遗传秘密:它就潜藏在基因里。

本期视频我们主要介绍“基因是什么”、“基因突变有哪些影响”。我们访谈的嘉宾是湖南师范大学医学院教授、“潇湘学者”谷峰教授。

峰(湖南师范大学医学院教授、“潇湘学者”) | 嘉宾

林奈、拉马克和达尔文

问:基因与遗传的关系是怎样的?

谷峰:“基因与遗传的关系”问题是遗传学的一个基础科学问题。比如身高是遗传的,父母身高很高,那对应孩子的身高也会很高。所以,这也是为什么北欧人群普遍比亚洲人个子高,从遗传学来说是有基础的。

我们身体里面的任何性状,包括口腔里的牙齿、单眼皮双眼皮、皮肤,都是跟我们父母的基因息息相关的。具有代表性的工作就是孟德尔的豌豆杂交实验,把豌豆做杂交,我们可以发现性状是有遗传学规律在其中的。

再往后就是摩尔根的果蝇杂交实验。摩尔根做了一些遗传学研究,这些工作通过形态观察,为遗传学基因的进一步发现奠定了基础。

摩尔根和果蝇实验

当然,最后锁定“基因是什么”的科学家就是沃森和克里克。他们从DNA的角度诠释了DNA到底是什么,他们两个人解释了双螺旋结构、碱基配对,这些工作为我们后期基因操作奠定了坚实的基础,所以这是我们目前从基因水平认识DNA。接下来让我们聊一下RNA,新冠病毒是RNA,作为遗传物质,它可以不断地复制,不断地传递到下一代。当然病毒这种生命体跟我们常规的生命体,比如说大肠杆菌、国宝熊猫、水稻之类的是不一样的。

简而言之,基因从原始发现到最终确定下来有几个比较重要的事件,这些事件对于我们推动基因编辑是非常重要的。

问:基因的结构组成是怎样的?

谷峰:基因包括几个组成部分:

首先,基因一般有一个启动子驱动基因的转录;第二,基因中包含了外显子和内含子。对于真核细胞的基因组而言,它既包含内含子,又包含外显子。内含子将相邻的外显子隔开,一个基因就可以转录成多种不同的转录本,实现基因特异性的调控;第三,除了刚刚提到的内含子、外显子和启动子之外,在基因的3’端还有polyA结构,这意味着转录到了某一个位置需要停止下来。这几个部分是构成基因的最基本的部分。

对于人类的基因来说,它主要由四种碱基组成:ATGC。如果它被转录成RNA,那么T会变成U,所以对RNA而言就是AUGC。这就是DNA跟RNA的区别。

另外,我们在提到基因通常还会提到基因的5’端非翻译区和3’端非翻译区,分别叫作5’端UTR和3’端UTR,对于基因来说这是调控的元件,可以在不同转录起始位点转录,通过UTR结合一定的因子来调控基因转录的活性,这是基因调控的一个重要机制。

问:基因如何传递遗传信息的?

谷峰:在细胞核中,首先说染色体,基因位于某一个染色体上的某一区段。基因会随着细胞更新而进行复制,这涉及到DNA复制的问题,从母代细胞复制变成子代细胞也有相应的过程,这个过程叫有丝分裂。

然后,就是基因如何作用于我们体内蛋白质的过程。这个过程包括,将基因通过RNA聚合酶转录成RNA,之后RNA需要从细胞核中转运到细胞质中,这涉及到相关的碱基配对,转录完RNA之后,它需要变成成熟的RNA。成熟的RNA要从细胞核转运到细胞质中,最终在细胞质中利用核酸进行翻译。翻译完毕后,蛋白质会前往细胞核,如果需要去线粒体,它就会有线粒体定位信号,使其前往线粒体;如果需要留在细胞质中,它就会定位在细胞质中。

当然,这里可能还涉及到蛋白质的修饰,不同的蛋白质修饰可以调控蛋白质的活性。例如,蛋白质本身是一种酶,我们可以通过磷酸化、乙酰化等不同的修饰来调控蛋白质的活性。

有生成的蛋白,自然会有降解的蛋白。如果我们不想要某个特定的蛋白质,我们可以通过泛素化将蛋白质分解掉。最终,这会是一个动态的过程。

如果这个动态过程出现问题,例如我们的基因发生了突变,那么相应的蛋白质也会发生突变。比如说一个蛋白质本身应该前往细胞核,但突变后无法到达,那么就会对细胞产生功能性影响。

问:基因突变是什么?

谷峰:关于基因突变的问题,实际上有两方面的作用。一方面,突变可能会让我们变得更好,例如突变后疟原虫就无法感染我们,或者说感染率很低,我们不要完全认为突变一定是坏的,突变后变得更聪明甚至也是有可能的。

另一方面,突变也可能会导致我们患上疾病。突变可能有正向作用,也可能有负向作用,就像疫苗一样。在制作疫苗的过程中,我们可能会降低微生物的毒性,制作更安全有效的疫苗。

对于人体而言,体内的突变是怎么来的,有几种不同的说法。第一,我们在精子和卵子生成的过程中产生的突变,因为在减数分裂过程中,基因组整体变化很大,减数分裂产生同源重组的时候很容易发生突变。

第二,主要是在生殖器中发生的突变。我们发现父母都没有突变,但他们的孩子却有突变。这种突变我们称之为“新生突变”。在“新生突变”中,父亲的影响因素很大。父亲年龄越大,孩子所带的突变就会越多,这个是父源的影响。同样地,母源也有一定的影响,比如说卵子生成过程中会发生减数分裂,在减数分裂的过程中容易发生相关的突变。

第三,一些外源因素。比如太空中的辐射和离子的辐射,以及一些药物、微生物,特别是病毒,它会整合到基因组中,最终导致相关的疾病。比如乙肝,乙肝最终导致肝癌的原因就在于破坏了我们的基因。

问:您能介绍下人类基因组计划吗?

谷峰:“人类基因组计划”顾名思义,就是测定人类基因组的碱基结构。比如测定基因的位置、基因的组成等。这项工作开始于90年代末期,是在克林顿担任美国总统期间完成的。

人类基因组大概由30亿个碱基组成,当时的资金投入是一个碱基一美元,也就是一共投入30亿美元,目的是希望弄清楚人类基因组问题。一旦我们了解的基因组问题,对后续疾病的诊断、治疗都会有非常重要的意义。

我们国家,杨焕明院士在当时参与了“人类基因组计划”,这项工作的意义非常重大。当然,这项计划一方面作出了贡献,另一方面,由于当时技术的限制,部分基因组碱基测定不是很清楚。这两年技术有了进步,科研人员把一些没有测清楚的序列又更新了。

“人类基因组计划”对我们整个生命学科非常重要。在这个过程中,我们不仅培养了一批人才,还提高了国际协作的能力,这对整个学科来说都是一个里程碑式的贡献。

问:人类基因组计划带来的影响

谷峰:“人类基因组计划”的历史贡献是非常大的,因为我们首先要认识事物,才能谈得上改造事物。所以读、写、改(基因)其实是一个统一的过程。如果基因都读不清楚,是没办法写和改(基因)的。“人类基因组计划”为整个学科提供了一个非常坚实的基础。

前几天,我与中科院生化细胞所李劲松院士一起聊科研工作的时候,他告诉我,他们实验室正在做一项研究,就是把小鼠的每一个基因都进行标签。这项工作是非常有意义的,可以做一个很好的工具使用。

这项计划实际上与“人类基因组计划”是有一些关联的,我们在利用小鼠做一些研究的时候,往往缺少相关的工具和遗传资源,这些都是“人类基因组计划”延伸下来的内容。

并不是说“人类基因组计划”结束了,基因组研究工作也就结束了。实际上,后续还有很多的工作需要衔接。因此,好的遗传资源、好的相关技术平台、成批的人才培养对整个生命学科来说,都是非常重要的。

本文为科普中国·星空计划扶持作品

采访人:叶水送

受访人:谷峰

审核:陶宁 中科院生物物理所 副研究员

出品:中国科协科普部

监制:中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司