《丛林》与《纯净食品和药品法案》

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临床试验方法学的发展,从神农尝百草到真实世界研究,跨越几千年,是一部波澜壮阔的史诗,时至今日,还在随着时代的变化和技术的发展继续演变。
好的方法学为临床试验的设计提供了有力工具,为客观真实地评价药物的疗效奠定了基础。但是,仅仅有好的方法就够了吗?事实上,是远远不够的。有了好的方法,不等于就有好的设计,更不等于就能很好地实施。而没有好的实施,一切等于零。所以说,方法学的建立和完善只是提供了一种实现试验目的的可能性,而不是必然性,如何设计与实施一个临床试验才是最终起决定性的因素!
到底该怎么设计与实施临床试验才能满足评价药品的要求?又如何确保临床试验的设计与实施是符合质量标准的呢?归纳起来,要解决两个问题:
(1)临床试验设计与实施的标准是什么?
(2)如何确保以上标准得到实现?
临床试验不是孤立的,是药物研发的一个关键环节,是药品注册上市前的最后一关。因此,关于药物临床试验设计与实施和药品的研发与监管全过程密不可分,其标准是伴随着现代药品注册管理制度的发展逐渐形成的。
现代药品注册管理制度发源于美国,始于19世纪中叶。美国在建国之初,是以农业立国的,但是在发展过程中,逐渐转向重商主义,政府以保护商业为国策。在商业活动中,欺骗常常成为攫取利润的手段,却被认为理所当然。到19世纪下半叶,商业狂潮已经席卷美国,医药行业也不例外。至19世纪末,食品和药品领域的商业腐败已经到了登峰造极的地步。
科学和民主意识的兴起与商业腐败必然产生不可调和的矛盾。美国之所以能够成为世界医药强国,离不开美国民众对医药行业丑恶现象不屈不挠的斗争以及每次斗争对药品注册管理法制化建设的促进。

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在19世纪中叶,美国的医药市场基本上处于无序状态。当时的美国民众的药品来源主要有两个途径:本地土著居民的草药以及“专利药”。所谓的“专利药”也就是与中药类似的由多种草药混合调配的瓶装液剂。它们其实并没有专利,而只是针对配方的保密。以至于开具药方的医生和使用药品的患者都不知道这些“专利药”的配方是什么。
当时的药品普遍存在任意夸大疗效的现象,有些根本不能治病的产品公然宣称可治疗所有疾病或病症,而有些能治病的药品标签既没有明确标注药品适应证,也不列明所含成分,更无药品误用、滥用之说。更严重的是,随着印刷术的发展和广泛应用,这些“万能专利药”的制药商大肆夸张地进行广告宣传,欺骗民众,导致医药市场鱼目混珠、混乱不堪。以至于当时一个著名的广告词撰写人老实地承认,“这些药品其实一文不值,除非你用广告提前创造了需求”。
1862年,美国农业部(United States Department ofAgriculture,USDA)成立化学局。化学局试验室的化学家们很快就发现了食品中大量存在添加有害防腐剂的安全性问题。因此,他们极力主张联邦立法处罚伪劣食品,并且开始调查和公布那些简陋作坊的食品加工中的诈骗行径,引起公众对食品安全问题的重视。化学家们对食品安全问题的调查也延伸到了对“专利药”行业的欺诈行径的关注和揭露,导致广大民众对美国医药行业的不信任和批评日益增加,对食品和药品联邦立法的支持人数不断增加。然而,由于“专利药”行业的势力强大,在很大程度上左右了美国联邦政府的决策,成功地阻止了联邦议案的通过。从1879年到1905年,至少有190个和食品、药品立法相关的议案提交给美国国会,但均未获准通过。
随着美国社会的反假药呼声与日俱增,广大医生和药剂师们也纷纷参与发声。美国药学会也通过一致协议,以书面请愿的形式要求联邦立法,打击“万能专利药”,一些医药协会杂志也开始对医药市场的混乱进行批评和谴责,越来越多的媒体和普通百姓也加入抨击的队伍。美国社会反假药呼声达到了炽热化,只等导火索的点燃。

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1906年,美国女作家阿普顿·辛克莱(Upton Sinclair)出版了一本揭露美国食品加工业黑幕的畅销书——《丛林》。该书详实地描写了芝加哥一家肉食加工厂的恶劣工作环境和食品加工过程。其中最令人震惊的事件是一名工人昏倒在香肠罐头的研磨机上,被碾碎后,居然通过流水线制成产品被运往市场销售。《丛林》所描述的情况经联邦政府调查证明属实,引起公众甚至罗斯福总统的震惊,公众对食品和药品立法的关切与呼吁达到前所未有的顶峰。

1906年6月30日,美国国会终于通过了美国第一个医药法规——《纯净食品和药品法案》(Pure Food and Drugs Art,PFDA),由西奥多·罗斯福总统(老罗斯福)签字生效。该法案的主要精神是要求产品标签注明成分,并且标签信息必须真实可靠。但是法案条款并未要求列出所有成分,只规定了如果药品含有酒精、吗啡等共11种有潜在危害和成瘾性成分的药品,必须在其标签上标明此类成分的含量及比例。
另外,法案完全不涉及对疗效的规定。比如,有的产品没有列举配方,却声称可以治疗癌症,这种标签并不违法,因为当时的科学手段还无法判定药品所声称的疗效。可见,1906年的PFDA并不对药品本身进行限制,只是要求药品标签提供更多的信息。因此,消费者的安全保障是基于产品标签的真实性,并由消费者自由决定,而不是依赖于药品的上市前审批。当然,PFDA也不涉及对药品上市前临床试验的任何规定。
法案虽然规定如发现违法产品,产品将被扣押或没收,违法者则被罚款或被判入狱。但是,法律并没有授予政府判定某些行为是否违法的行政权力,而政府只能通过法律手段在法庭上用证据证明某些药品触犯法律。即使政府经过漫长的努力打赢了官司,败诉方受到的惩罚也非常轻。并且传单、手册、报纸广告、广播广告等都不算标签,因此该法案的规定很难起到实质的作用。
但是,PFDA具有无可置疑的里程碑意义。它确立了政府职责包括打击猖獗的商业腐败行为,而不只是保护商业。从此以后,保护消费者不受商业行为侵害成为政府责无旁贷的责任。
从1907—1927年间,PFDA的实施一直由化学局负责,在1930年,化学局改名为“食品和药品监督管理局”(Food andDrug Administration,FDA)。从此,FDA正式登上历史舞台,日益发展成为一个高度科学化的管理机构,并最终成为世界药品监管的标杆。